“冷凍干燥技術(shù)作為生物制劑、疫苗和高端注射劑生產(chǎn)的核心工藝，正迎來一場由智能化、連續(xù)化和精準化驅(qū)動的深刻變革。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）研究人員于2025年發(fā)表的一篇綜述，系統(tǒng)梳理了近年的技術(shù)趨勢與監(jiān)管觀察，為我們揭示了這一領(lǐng)域的前沿圖景。”
01 行業(yè)背景：不僅僅是“干燥”，更是藥物穩(wěn)定的基石
冷凍干燥通過移除水分，將液態(tài)藥物轉(zhuǎn)化為可在室溫下長期穩(wěn)定的固體形態(tài)。其價值在新冠疫情中被無限放大——mRNA疫苗的全球分發(fā)，高度依賴于凍干技術(shù)實現(xiàn)的長效穩(wěn)定。
FDA持續(xù)推動的“21世紀制藥質(zhì)量”倡議，旨在鼓勵敏捷制造和先進技術(shù)的采納。為此，藥品評價和研究中心（CDER）設(shè)立了新興技術(shù)計劃（ETP），為業(yè)界與監(jiān)管機構(gòu)就創(chuàng)新工藝（如控制冰核）的早期對話搭建平臺。
02 監(jiān)管視角下的現(xiàn)狀掃描：進步與差距并存
01
申報資料分析（2020-2023）
一項對162份申報（含新藥、仿制藥及生物制品）的深度分析顯示：
● 終點判斷仍偏傳統(tǒng)：62.5%的NDA和47.5%的ANDA采用“產(chǎn)品溫度接近擱板溫度”這一傳統(tǒng)指標來判斷干燥終點，方法雖可靠但相對被動。BLA中最常用壓力比較測量法；
● PAT應(yīng)用不足：在商業(yè)化生產(chǎn)方案中，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜、近紅外光譜和無線產(chǎn)品溫度傳感器等工具均被證實有效，但整合PAT進行實時監(jiān)控的比例較低（NDA 4.17%，ANDA 0.85%）；
* 3%的新藥申請?zhí)峤恢惺褂酶冗M的Smart? 技術(shù)
● 放大生產(chǎn)的“數(shù)據(jù)鴻溝”：雖然多數(shù)企業(yè)遵循指南進行規(guī)模放大，但常缺乏充分的、基于數(shù)據(jù)的過程理解來支撐放大策略，這可能導(dǎo)致監(jiān)管審評中發(fā)出缺陷信。
02
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查洞察（2015-2019）
對201份檢查報告的分析揭示了企業(yè)面臨的共性挑戰(zhàn)，合計占所有凍干相關(guān)缺陷的約75%：
● 可見異物檢查：最大痛點。常見問題包括：缺陷標準庫不完善、人員培訓(xùn)不足、未遵循USP關(guān)于檢查時間和疲勞管理的建議；
● 無菌保障鏈路脆弱：涉及設(shè)備滅菌、無菌操作規(guī)范，以及關(guān)鍵的部分加塞西林從灌裝線到凍干機的轉(zhuǎn)運過程。此過程暴露于非完全密封環(huán)境，是無菌控制的高風(fēng)險點，但常缺乏充分的煙霧研究驗證氣流保護；
● 工藝執(zhí)行與文件記錄：包括關(guān)鍵工藝參數(shù)未明確界定、偏差調(diào)查不充分等。
03 四大技術(shù)革新引領(lǐng)未來
01
控制冰核技術(shù)
從“隨機”到“可控”，提升效率與均一性
● 技術(shù)核心：傳統(tǒng)冷凍中，冰晶隨機形成導(dǎo)致產(chǎn)品干燥行為和質(zhì)量的批內(nèi)/批間差異。CIN技術(shù)旨在所有西林中誘導(dǎo)冰核在預(yù)設(shè)的溫度和時間點同步形成；
·
● 代表技術(shù)：Controlyo®（快速加壓-減壓法）等技術(shù)已成為商業(yè)凍干機的可選配置；
● 巨大優(yōu)勢：可顯著降低過冷度，形成更優(yōu)的冰晶結(jié)構(gòu)，從而將初級干燥時間縮短高達30%，并大幅提升產(chǎn)品外觀和復(fù)溶性能的均一性；
● 應(yīng)用現(xiàn)狀：自2020年以來，已有一項NDA和一項BLA獲批使用CIN技術(shù)。FDA的ETP已評估多個相關(guān)申請，標志著其正從實驗室走向主流。
02
過程分析技術(shù)
為凍干安裝“眼睛”和“大腦”
● 壓差監(jiān)測和壓力升監(jiān)測：成本低、易實施。通過比對電容壓力計（測絕對壓力）和皮拉尼真空計（測氣體成分相關(guān)壓力）的讀數(shù)差異，可作為工藝監(jiān)測的重要依據(jù)，用于判斷初干階段是否結(jié)束。電容式壓力表測得的腔室與冷凝器之間的壓差，還能在泄漏檢測、故障排查、設(shè)備故障預(yù)警以及工藝速率監(jiān)測等方面發(fā)揮輔助作用，并用于泄漏監(jiān)控；
● 可調(diào)諧二極管激光吸收光譜：TDLAS是當前最強大的在線監(jiān)測工具之一。它直接測量水蒸氣質(zhì)量流速，是工藝開發(fā)的“利器”。通過結(jié)合模型，它能實時推算出整個批次的平均產(chǎn)品溫度、干燥阻力乃至最終水分含量，為工藝控制和終點判斷提供直接依據(jù)；
● 無線溫度監(jiān)測系統(tǒng)：以TEMPRIS® 為代表，徹底解決了商業(yè)化生產(chǎn)中有線熱電偶安裝繁瑣、污染風(fēng)險高、監(jiān)測點有限的痛點。這些無源傳感器可被無線讀取，并能放置在凍干機內(nèi)任何位置的西林瓶中，提供全面的溫度分布圖，尤其利于驗證凍干機的性能邊界。目前已在歐洲的商業(yè)化生產(chǎn)中投入使用。
03
過程建模與數(shù)字孿生
從“經(jīng)驗試錯”到“預(yù)測模擬”
● 廣泛應(yīng)用：基于物理的傳熱傳質(zhì)模型已廣泛用于工藝優(yōu)化、放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移和偏差影響評估。
● 監(jiān)管認可：FDA和EMA均已發(fā)布關(guān)于計算模型可信度評估的思考文件，為其在監(jiān)管提交中的應(yīng)用鋪平道路。
04
顛覆性制造模式
連續(xù)制造與微波輔助干燥
● 連續(xù)凍干：如“懸浮西林連續(xù)凍干”和“旋轉(zhuǎn)凍干”，旨在實現(xiàn)真正不間斷的生產(chǎn)。其最大潛力在于極致減少瓶間差異，實現(xiàn)“每瓶都是黃金標準”的質(zhì)量控制；
● 微波輔助凍干：利用微波進行體加熱，可將干燥時間縮短至傳統(tǒng)方法的1/3甚至更短。核心挑戰(zhàn)在于確保微波場分布的均勻性。
04 展望與行動呼吁
技術(shù)進步正將凍干從一門“藝術(shù)”轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤煽氐摹翱茖W(xué)”。然而，其廣泛應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：對已有產(chǎn)品的變更成本、技術(shù)集成的復(fù)雜性、以及所需的人才技能轉(zhuǎn)變。
冷凍干燥的智能化革命已拉開序幕。擁抱這些技術(shù)，不僅意味著提升效率與質(zhì)量，更是在構(gòu)建面向未來、更具韌性的藥品制造體系。
Lyostar4.0：以Controlyo®可控冰核、Smart?智能開發(fā)、TDLAS與無線傳感四大技術(shù)，實現(xiàn)凍干工藝從經(jīng)驗到可預(yù)見性的系統(tǒng)級躍遷
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01
SMART?
自動化工藝開發(fā)，數(shù)據(jù)驅(qū)動工藝
Smart 技術(shù)由康涅狄格大學(xué)與普渡大學(xué)科學(xué)家共同研發(fā)，是凍干工藝開發(fā)中的突破性工具，能夠顯著提升工藝摸索的效率與精準度，實現(xiàn)“智能化凍干工藝開發(fā)”。
● 采用MTM凍干技術(shù)，取代傳統(tǒng)的熱電偶（TCs）檢測方式，避免因探針插入而干擾樣品完整性。
● 用戶僅需輸入基本樣品信息，系統(tǒng)即可實時監(jiān)測多項關(guān)鍵參數(shù)，包括：
# 冰層界面溫度（Tp-MTM）
# 樣品瓶底溫度（Tb-MTM）
# 冰層厚度（Lice）
# 傳質(zhì)速率（dm/dt）
# 樣品電阻（Rp）
● 通過實時數(shù)據(jù)反饋與智能調(diào)節(jié)凍干條件，在1-2個凍干循環(huán)內(nèi)即可開發(fā)凍干工藝，大幅縮短開發(fā)周期；
● 減少藥品消耗，避免多次實驗引入的誤差，助力新藥高效、高質(zhì)量推向市場。特別適用于ADC、蛋白藥等高價值藥物的工藝開發(fā)。
02
ControLyo®：
精準控制成核溫度，保障產(chǎn)品均一性
ControLyo® 通過精準控制成核過程，解決了傳統(tǒng)冷凍中的過冷難題，實現(xiàn)了從實驗室到生產(chǎn)的全規(guī)模同步冷凍，確保凍干產(chǎn)品的高均一性與高品質(zhì)，是凍干工藝可控性的關(guān)鍵突破。
液體在普通冷凍過程中會出現(xiàn)過冷現(xiàn)象，導(dǎo)致：
# 單一樣品內(nèi)部濃度不均
# 不同樣品間冷凍速度不一致
# 凍干周期延長、樣品形態(tài)差異大
# 最終產(chǎn)品品質(zhì)存在潛在不均勻風(fēng)險
● ControLyo® 技術(shù)，實現(xiàn)對成核過程的絕對控制，突破傳統(tǒng)真空或超聲誘導(dǎo)方法僅限實驗室使用的局限；
● 適用于實驗室至生產(chǎn)全規(guī)模，確保整個批次產(chǎn)品在微觀層面實現(xiàn)同步冷凍；
● 形成均一的冰晶結(jié)構(gòu)與晶體形態(tài)，避免藥品濃度梯度；
● 從根本上消除產(chǎn)品不均一性，提升凍干效率與批次一致性；
● 為凍干工藝提供可控、可放大、可重復(fù)的成核解決方案。
03
LyoFlux® TDLAS技術(shù)
對蒸汽質(zhì)量流量進行精確測量，精確判定凍干終點
LyoFlux® 200 是基于雙視線可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）的創(chuàng)新型監(jiān)測設(shè)備，適用于實驗室、中試及生產(chǎn)規(guī)模的凍干過程，提供實時、連續(xù)的水蒸氣質(zhì)量流量監(jiān)測與工藝洞察。
● 實時監(jiān)測水蒸氣質(zhì)量流量
● 精準判定初級與二次干燥終點
● 支持凍干機性能測試與工藝放大
● 實時計算傳熱系數(shù)（Kv）與產(chǎn)品平均溫度
● 非接觸、實時測量：不干擾工藝過程，提供連續(xù)數(shù)據(jù)流。
● 多參數(shù)同步輸出：包括質(zhì)量流量、水蒸氣濃度、升華速率、產(chǎn)品溫度及Kv值。
● 高靈敏度與準確性：適用于從研發(fā)到生產(chǎn)的全規(guī)模凍干機，尤其適合ADC等高價值藥物。
● 目前唯一可在生產(chǎn)型凍干機上實現(xiàn)的TDLAS檢測方案，具備規(guī)?；瘧?yīng)用優(yōu)勢。
04
Tempris® 無線溫度傳感
全程實時溫度記錄與監(jiān)控
● 基于石英的傳感器溫度相關(guān)共振，無需電池工作
● 兼容各種進料系統(tǒng):手動、半自動、全自動
● 可進行高壓滅菌
● 對含有隔離器的凍干機，更容易進料，提高安全性
● 提高穩(wěn)定性，沒有有線溫度探頭的長線，降低了倒瓶的風(fēng)險，能夠更好地在西林瓶中定位
說明：本文編譯自FDA研究人員Steve Y. Rhieu等人于《AAPS Open》(2025) 發(fā)表的綜述《Recent trends in pharmaceutical freeze-drying and control strategies...》，旨在概括核心內(nèi)容與趨勢。
萊奧德創(chuàng)凍干工場——提供開放式的凍干平臺，助力生物醫(yī)藥企業(yè)加速研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化進程！
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萊奧德創(chuàng)凍干工廠
技術(shù)優(yōu)勢
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核心優(yōu)勢
先進的凍干設(shè)備和軟件(PATs)，領(lǐng)先的凍干理念與技術(shù) (QbD，Line of Sight )
● SMART? 自動化工藝摸索技術(shù)，為產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)支持的初步工藝；
● ControLyo® 可控瞬時成核技術(shù)，對成核溫度進行精確控制，確保產(chǎn)品均一性；
● LyoFlux® TDLAS技術(shù)，對蒸汽質(zhì)量流量進行精確測量，精確判定凍干終點；
● Tempris® 無線溫度傳感器，提供產(chǎn)品溫度實時監(jiān)測與記錄；
● Biopharma 凍干前后分析技術(shù)，對產(chǎn)品配方進行特征研究，避免凍干過程開發(fā)風(fēng)險。
凍干工藝開發(fā)
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凍干前后產(chǎn)品性能分析
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關(guān)于萊奧德創(chuàng)凍干工場
上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進的凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開發(fā)相關(guān)服務(wù)，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設(shè)有實驗室，擁有專業(yè)的技術(shù)團隊及國內(nèi)外專家支持體系。
萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學(xué)等各個領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓(xùn)等服務(wù)。
前期研發(fā)
● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測定等；
● 實驗室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫；
● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上獨家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；
● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；
● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；
工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移
● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場服務(wù)；
● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；
其他業(yè)務(wù)
● 企業(yè)小團隊線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護等；
● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。
400-006-9696
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萊奧德創(chuàng)凍干工場
中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)富特南路215號
自貿(mào)壹號生命科技產(chǎn)業(yè)園4號樓1單元1層1002室
德祥科技
德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個辦事處和銷售網(wǎng)點，5個維修中心和2個樣機實驗室。
30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實驗室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實驗室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構(gòu)、檢驗機構(gòu)及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實驗室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個行業(yè)及領(lǐng)域。
2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進的腳步。
我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！